Las mutaciones que sustituyen un aminoácido por otro en la secuencia de una proteína pueden causar enfermedades. Un estudio publicado en la revista Nature explica que esto sucede porque la mayoría de estas mutaciones desestabilizan la proteína que codifican.
Las proteínas inestables son más propensas a plegarse incorrectamente y degradarse, lo que provoca que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades perjudiciales dentro de las células. Este trabajo ayuda a explicar por qué cambios mínimos en el genoma humano, conocidos como mutaciones con cambio de sentido, causan enfermedades a nivel molecular. Demuestra que la inestabilidad proteica es uno de los principales impulsores de la formación de cataratas hereditarias y también contribuye a diferentes tipos de enfermedades neurológicas, del desarrollo y musculares.
Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y del BGI en Shenzhen estudió 621 mutaciones con cambio de sentido conocidas por contribuir a diferentes tipos de enfermedad, donde tres de cada cinco (61 %) de estas mutaciones causaron una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas.
El estudio examinó más de cerca algunas de estas mutaciones. Por ejemplo, las beta-gamma cristalinas son una familia de proteínas esenciales para mantener la claridad del cristalino en el ojo humano. Descubrieron que el 72 % (13 de 18) de las mutaciones vinculadas a la formación de cataratas desestabilizan las proteínas cristalinas, haciendo que sea más probable que se agrupen y formen regiones opacas en el cristalino del ojo.
Mutaciones que causan enfermedades
La investigación también vinculó la inestabilidad proteica con el desarrollo de la miopatía con cuerpos reductores, una afección rara que causa debilidad y desgaste muscular, así como con el síndrome de AEC o de Hay-Wells, que se caracteriza por la existencia de anquilobléfaron, displasia ectodérmica, fisura labiopalatina y otros síntomas del desarrollo.
Sin embargo, el estudio descubrió que algunas mutaciones causantes de enfermedades no desestabilizaban las proteínas, lo que puso de manifiesto la existencia de otros mecanismos moleculares implicados.
El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que causa graves deficiencias cognitivas y físicas. Está causado por mutaciones en el gen MECP2, que produce una proteína responsable de regular la expresión génica en el cerebro. El estudio encontró que muchas mutaciones en MECP2 no desestabilizan la proteína, sino que se encuentran en regiones que afectan la forma en que MECP2 se une al ADN para regular otros genes. Esta pérdida de función podría estar alterando el desarrollo y funcionamiento del cerebro.
«Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular», dice Antoni Beltran, primer autor del estudio e investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. «Al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas. Esto podría significar la diferencia entre desarrollar fármacos que estabilicen una proteína versus aquellos que inhiben una actividad perjudicial. Es un paso significativo hacia la medicina personalizada».
El estudio también encontró que la forma en que las mutaciones causan enfermedades a menudo depende de si la enfermedad es recesiva o dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad, incluso si la otra copia es normal, mientras que las condiciones recesivas ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen mutado, una de cada progenitor.
Asimismo, las mutaciones que causan trastornos recesivos tienen más probabilidades de desestabilizar las proteínas, mientras que las mutaciones que causan trastornos dominantes a menudo afectan otros aspectos de la función proteica, como las interacciones con el ADN u otras proteínas, en lugar de solo la estabilidad.
Con información de VTV
