Un equipo de científicos ha identificado una ventana única poco después del nacimiento en la que las células madre sanguíneas circulantes pueden tratarse eficazmente con terapia génica directamente en el organismo (in vivo).
El hallazgo supone una novedosa estrategia para la terapia génica in vivo que abre la puerta a tratar algunos trastornos genéticos de la sangre sin necesidad de trasplantar células madre ni quimioterapia.
La investigación, publicada en Nature, ha sido liderada por el Instituto Telethon San Raffaele para Terapia Génica (SR-Tiget), y se ha hecho en colaboración con los científicos del Ciemat (Madrid) Paula Río y Juan Bueren.
El Instituto SR-Tiget es un centro especialista en terapia génica con vectores lentivirales. Con esta técnica, el centro realiza terapia génica para la leucodistrofia metacromática (LDM) pero, aunque eficaz, este proceso es invasivo y requiere muchos recursos.
El nuevo estudio ha investigado un enfoque diferente: administrar vectores lentivirales directamente en el torrente sanguíneo (in vivo).
Los autores descubrieron que en los ratones recién nacidos -hasta las dos primeras semanas de vida- el número de células madre y progenitoras hematopoyéticas en circulación es significativamente mayor que en los animales de más edad. Esta ventana postnatal permite la transferencia de genes por inyección sistémica, lo que conduce a un injerto a largo plazo y a la producción de células sanguíneas multilinaje.
“Tras el nacimiento, las células madre sanguíneas deben desplazarse desde el hígado, donde han residido durante los últimos meses de gestación, hasta su lugar definitivo en la médula ósea. Descubrimos que, al desplazarse así por la circulación, es más fácil acceder a ellas mediante vectores administrados por vía intravenosa y, por tanto, modificarlas genéticamente sin necesidad de cosecharlas y procesarlas fuera del organismo”, afirma Michela Milani, primera autora del estudio.
Distintos modelos de enfermedad
El equipo probó el método en modelos de ratón de tres enfermedades genéticas: ADA-SCID, una forma de inmunodeficiencia grave debida a la falta de linfocitos funcionales; Osteopetrosis autosómica recesiva, una enfermedad ósea causada por el deterioro de las células de remodelación ósea nacidas en la sangre, y Anemia de Fanconi, un síndrome de insuficiencia de la médula ósea provocado por una reparación defectuosa del ADN que afecta especialmente a las células madre.
En los tres modelos, la transferencia génica in vivo produjo importantes beneficios terapéuticos que prolongaron la vida.
En la investigación sobre el modelo de la anemia de Fanconi -realizada en colaboración con Paula Río y Juan Bueren, del Ciemat-, las células madre corregidas repoblaron progresivamente el sistema sanguíneo y evitaron el fallo de la médula ósea, reflejando la ventaja de supervivencia y crecimiento sobre las células defectuosas observada en los estudios de terapia génica en humanos.
Para aumentar aún más el número de células madre circulantes y ampliar la ventana de tratamiento, el equipo utilizó fármacos movilizadores clínicamente aprobados (G-CSF y Plerixafor) para forzar a las células madre a salir de sus nichos tisulares, logrando mayores eficiencias de transferencia génica y ampliando la ventana terapéutica/intervencional a ratones más viejos.
También optimizaron los vectores lentivirales para mejorar su estabilidad y captación.
Traslación a la clínica
El equipo detectó células madre y progenitoras hematopoyéticas circulantes también en la sangre de recién nacidos humanos y durante los primeros meses de vida, igual que sucede en los ratones.
Para los autores, estos datos apoyan la hipótesis de que esta ventana de oportunidad puede existir también en humanos.
“El estudio es una prueba de concepto de que la administración in vivo de genes lentivirales a células madre sanguíneas es factible durante un periodo corto pero accesible al principio de la vida como estrategia de terapia génica para trastornos sanguíneos”, defiende Alessio Cantore, jefe de grupo en el SR-Tiget.
“Aunque actualmente la eficacia sigue siendo limitada en comparación con los tratamientos ex vivo establecidos, podría bastar, si se reproduce en bebés humanos, para beneficiar a algunas enfermedades genéticas como las inmunodeficiencias graves o la anemia de Fanconi”, apunta el investigador.
“Curiosamente, cuando extraemos células madre de la sangre de ratones o humanos adultos, incluso tras su movilización, requieren estímulos de activación para permitir una transferencia génica lentiviral eficiente. Por el contrario, a estas edades tempranas, no sólo hay más células madre en la circulación, sino que también son más permisivas a la transferencia génica”, apunta Cantore.
En futuros estudios se investigarán las bases biológicas de esta mayor permisividad y cómo se podría reproducirla a edades más avanzadas, avanza el director del Instituto SR-Tiget, Luigi Naldini.
Vía: EFE
